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文 | 医曜九儿 巨乳

肺癌是东说念主类“头号杀手”，而在肺癌的诸多类型中，小细胞肺癌（SCLC）又是预后最差的。

之是以SCLC预后很差，主淌若由两点原因酿成的：孕育速率快、恶性程度高。SCLC孕育速率极快，如果查验不足时，就很容迟误病情；同期SCLC恶性度高，对癌肿周围组织及要紧血管极易滋扰。这就导致大广阔SCLC患者确诊时皆也曾处于粗拙期（扩散到体格其他部位的侵袭性类型），致使约 50% 的患者将发生脑周折。

SCLC的预后到底有多差呢？患者的5年总糊口率仅为 5%～10%，粗拙期SCLC(ES-SCLC)患者的中位OS范围仅为12个月把握。虽然SCLC在总占比并不高，约为15%，但其背后却影响的是大家37.2万名患者的生命。冷飕飕的数字，清醒出患者对SCLC新疗法的蹙迫，现存疗法存在极大的未豪爽需求。

暗夜漫空中，清醒出一股暖光。在10月24日巴塞罗那举行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，再鼎医药以整体会议理论论说的格式，公布了正在进行的ZL-1310大家1a期临床洽商数据，在复发的粗拙期小细胞肺癌（SCLC）患者中，ZL-1310在所有测试剂量水平的客不雅缓解率（ORR）达74%。

尽管ZL-1310仅处于临床早期，但74%的ORR照旧昭着向上独一获批二线靶向疗法Tarlatamab 40%的ORR数据。这是SCLC边界一次新的冲破，只须后续ZL-1310进展奏凯，那么它极有可能成为SCLC的中枢疗法，致使有望与PD-1联用成为SCLC的一线疗法。

一场颠覆，或在悄然发生。

01 远未豪爽的SCLC需求

依据肿瘤进展情况，SCLC共可分为两大类：局限期SCLC（LS-SCLC）和粗拙期SCLC（ES-SCLC）。LS-SCLC，指病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个辐照拯救野内，对应TNM分期I-III期；ES-SCLC，指病变向上一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行周折，对应TNM分期IV期。

由于SCLC发展速率快，因此约三分之二被会诊出来患者皆处于ES-SCLC，也曾不可通过手术切除拯救，唯有通过药物进行拯救。一直以来，放化疗皆是SCLC患者的一线疗法，但由于不久就会产生耐药，因此很快就参加二线拯救，尤其是ES-SCLC患者。

关于ES-SCLC患者而言，2018年至2020年完全是被宠若惊的三年。在那三年中，四大PD-（L）1阻挠剂O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、T药（Tecentriq）、I药（Imfinzi）先后获批ES-SCLC合适症，PD-1药物集中化疗炫耀出接近70%的高应酬率，这让深陷灰暗的患者看到了当年的但愿。虽然自后O药、K药接踵被战栗ES-SCLC合适症，可T药、I药依然是一线疗法。

然而，这种高应酬率却是斥地在安全隐患之上的，向上 70% 的患者会出现 3 级或更高档别的拯救相干不良事件。况且即使出现应酬，可应酬时分仍相对较短，仅能保管4～5个月，这昭着是远远不够的。当患者PD-1阻挠剂耐药后，可选的灵验二线疗法也并未几，这是ES-SCLC预后差的顺利原因。

图：SCLC拯救决策一览，开端：锦缎洽商院

迫于ES-SCLC二线疗法孔殷的需求，FDA在本年5月通过加快审批的方式批准安进Tarlatamab上市，用于在铂类化疗后疾病进展的ES-SCLC患者。Tarlatamab是一种靶向DLL3和CD3的双特异性 T 细胞接合器（BiTE）抗体的免疫疗法，可勾通癌细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3，将 T 细胞召募到小细胞肺癌细胞隔邻，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。

之是以Tarlatamab能解除癌细胞，主淌若因为准确地找到了DLL3靶点。DLL3是一种在SCLC细胞名义存在的卵白，其作用是阻挠Notch信号，常常它会只抒发于细胞里面，但在SCLC名义会出现相当抒发，近90%的SCLC细胞皆会存在DLL3相当抒发，而泛泛细胞则不会。这也使得DLL3成为攻克SCLC的绝佳靶点。

尽管Tarlatamab的上市填补了ES-SCLC二线疗法艰苦靶向药的空缺，让患者有了更好的选定，但不管疗效、安全性，照旧给药方式，Tarlatamab与ES-SCLC的最终谜底依然有昭着的差距。

Tarlatamab的客不雅缓解率（ORR）为40%，即有40%的患者肿瘤显贵减弱或完全脱色，这虽然措置了一些问题，却昭着难称无缺。再加上Tarlatamab的反作用问题很大，3级及以上TEAE高达近60%，49%的患者发生了细胞因子开释抽象征（CRS），7%发生了免疫效应细胞相干神经毒性（ICANs）。为了裁减反作用，Tarlatamab只可选定递加剂量给药，不仅需要防范输注时分和输注速率，况且需要特定的输注泵。

关于ES-SCLC患者而言，Tarlatamab天然措置了一定的问题，但仍有极大的可训诲空间，需要更多优秀药物来进一步措置问题。

02 “后劲新星”ZL-1310

不同于Tarlatamab的T细胞接合疗法，ZL-1310是一款针对DLL3靶点的ADC药物，且是经过最快并有临床数据读出的在研DLL3-ADC管线。笔据再鼎医药读出的1a部分单药拯救剂量递加洽商的数据，ZL-1310可谓是全宗旨地对Tarlatamab的污点进行了“弥补。”

ZL-1310洽商对象为禁受含铂决策拯救的复发性粗拙期小细胞肺癌患者，于本年 1 月启动临床洽商。现在这项洽商仍在进行中。适度 2024 年10月11日，共有25名患者禁受 ZL-1310 4个剂量水平的给药。

末端炫耀，ZL-1310的ORR数据高达74% (14/19)，其中脑周折患者中ORR为100% (6/6)。与之相对，Tarlatamab Ⅱ期临床总体的ORR数据仅为40%，尽管这也曾是一个高大的冲破。此外，ZL-1310的数据还包括了1位禁受Tarlatamab拯救后进展的患者，其肿瘤减弱了67%，这充分讲授了ZL-1310是有可能填补Tarlatamab留住的空缺。

尤为值得防范的是，ZL-1310关于脑周折患者的100%ORR的惊东说念主疗效。约50%的SCLC患者皆会出现脑周折，且脑周折后只可通过放疗拯救，预后极差。其时Tarlatamab恰是因为对脑周折患者灵验，被外界视为亮点。笔据2024年度的ASCO会议报说念的DeLLphi-301洽商亚组分析，Tarlatamab对脑周折患者 (n=23) 的客不雅有成果为52%，中位无进展时分为6.7个月，中位总糊口为14.3个月。如斯看，ZL-1310的推崇更让东说念主茂盛。

图：ZL-1310与Tarlatamab临床数据对比，开端：锦缎洽商院

安全性数据方面，ZL-1310相通展现出昭着的上风。在ZL-1310洽商中大广阔拯救相干不良事件为1级或2级，仅有20% (5/25) 发生了3级及以上TEAE事件，昭着低于Tarlatamab的60%。同期，莫得患者因TEAE而阻隔拯救。

坐拥疗效与安全性的双重上风，ZL-1310早期数据均全面优于Tarlatamab，也曾清醒出成为行业主流药物的潜质。

其实，再鼎医药在DLL3-ADC边界并不属于摸着石头过河，而是模仿了此前Rova-T的训戒。在2016年的期间，艾伯维曾以58亿好意思元的价钱收购了Stemcentrx公司，并获取了以DLL3为靶点的ADC药物Rova-T。虽然Rova-T的Ⅰ期临床ORR数据唯独44%，但足以在其时引起震憾，这亦然为何花巨资收购的原因。不外Rova-T最终因PBD毒素毒性过高，而被动阻隔研发。

这次再鼎医药ZL-1310并莫得收受PBD毒素，而是拓扑异构酶Ⅰ阻挠剂，其毒性比较PBD更为可控，“大魔王”Enhertu（DS8201）便是使用的这种毒素。

充分吸取前者的训戒，这亦然为何ZL-1310简略取得如斯刺眼早期数据的原因。

03 大药企的“应承之地”

SCLC是一个潜在的百亿级市集。

2022年大家SCLC市集边界为46亿好意思元，这照旧在并莫得针对性靶向药物获批情况下取得的数据，跟着靶向药物的无间获批，SCLC大家市集边界有望在2031年增至129亿好意思元，并极有可能出身百亿好意思元级别的“药王”产物。

从艾伯维豪掷58亿好意思金收购Rova-T，不错看出MNC关于DLL3靶点的怜爱程度。虽然Rova-T最终以失败告终，但这却并莫得裁减MNC关于DLL3靶点的关怀。

前年11月，诺华以1亿好意思元首付款，10.1亿好意思元里程碑款的价钱，从别传生物引进了靶向DLL3的CAR-T疗法；本年1月，默沙东以6.8亿好意思元收购了Harpoon Therapeutics，获取了其DLL3/CD3/Albumin三特异性抗体。尤其在Tarlatamab得胜上市后，考证了DLL3靶点的可行性后，MNC对其的关注度或将进一步升温。

从这少许看，ZL-1310优秀的临床数据险些太关节了，它不仅展现出“best in class”的后劲，况且也向市集讲授了再鼎的研发才气。在ZL-1310数据公布后，再鼎医药股价次日大涨15%，也曾足以诠释市集关于这款产物临床数据的认同程度。

过往几年中，中国最受关注的药企非科伦博泰和百利天恒莫属，因为它们在药物仍在临床中的期间，就授出了天价BD来回。简略授出天价BD来回的关节，正在于早期临床数据之上，这亦然MNC适意买单的关节。基于MNC关于DLL3靶点的怜爱程度，DLL3靶点极有可能成为MNC的“应承之地”。

再鼎医药领有ZL-1310的大家独家权柄，而ZL-1310优秀的临床数无疑为再鼎训诲了极高的预期。额外是关于DLL3这么的新兴靶点而言，其领有极大的爆发后劲，这个靶点是有契机出身“药王”级药物的。

ZL-1310的优秀临床数据便是一个好的运行，讲授它不仅领有替代Tarlatamab成为ES-SCLC主流二线疗法的后劲，更因优秀的安全性数据而具备与PD-1阻挠剂联用成为ES-SCLC一线疗法的契机。

以计谋维度分析，ZL-1310关于再鼎医药而言，更是一次计谋升维。

一直以来，再鼎医药的中枢战场皆是国内市集，这确乎归纳出再鼎医药国内运营才气强的上风，但其实也忽略了再鼎医药的大家化运营才气。ZL-1310与其他产物最大的不同在于，其他产物主要作念的是中国患者入组，而ZL-1310从一运行就进行了中好意思双报，致使好意思国入组时分比中国更早。通过ZL-1310优秀的临床数据，再鼎医药固有印象有望被击碎，市集或将重新意识再鼎医药的中枢价值。

透过期局看内容，再鼎医药也曾逐渐“化茧成蝶”。艾加莫德的爆发是再鼎医药功绩全面转向的拐点，而ZL-1310炸裂的数据则再次将再鼎医药计谋价值大幅训诲。再鼎医药，也曾具备大家化开展临床的才气，当年必将握续布局更多优质管线，投资者是期间再次重新评估再鼎的价值了。