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小二先生 调教

撰文 | 格格

微环境（TME） 是一个由肿瘤细胞过头周围细胞共同组成的复杂生态系统，它抵挡肿瘤免疫反应产生潜入影响。TME中存在着多种免疫细胞，包括树突状细胞（DCs） 、巨噬细胞和T细胞等，它们互相作用，共同塑造TME的免疫气象。连年来，越来越多的商议标明，TME不仅是免疫扼制信号的泉源，也能撑抓T细胞功能，并促进驱动T细胞的再刺激和分化，从而有用禁止肿瘤助长【1-2】。DCs在TME中推崇中枢作用，它们不错提呈肿瘤抗原并激活T细胞。然则，DCs在TME中的功能和荣幸受到肿瘤细胞的浓烈影响【3-4】。举例，肿瘤细胞产生的PGE2不错扼制DCs介导的T细胞撑抓，从而导致免疫逃遁。单核细胞是TME 中另一种进击的细胞类型，但其在T细胞再刺激中的作用尚不了了。一些商议标明，单核细胞不错提呈肿瘤抗原，但提呈机制尚不了了。

近日，来自奥地利维也纳分子病理商议所的Anna C. Obenauf商议团队在Nature杂志上发表题为Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity的商论说文，该商议探索了肿瘤微环境中免疫细胞的互相作用，并发现炎症单核细胞在肿瘤中激活T细胞中起珍惜要作用。

为了商议肿瘤中T细胞再刺激的机制，商议东谈主员构建了两种小鼠玄色素瘤模子：NTT模子 （未经调理） 和RTT 模子 （对靶向调理产生耐药性） 。商议东谈主员使用YUMM1.7小鼠玄色素瘤模子，该模子佩带BrafV600E突变，并敲除了Pten和Cdkn2a基因，对靶向MAPK通路扼制剂 （BRAFi或BRAFi/MEKi） 调理明锐 （NTT模子） ，将YUMM1.7细胞打针到Rag2-/-小鼠体内，开荒的肿瘤不错被有用断根。在NTT肿瘤模子的基础上，使用BRAFi和/或MEKi进行调理，直到肿瘤获取耐药性，酿成RTT肿瘤耐药模子。通过体内输注肿瘤抗原特异性 CD8+ T细胞 （OT-1Luc） 进行过继 T细胞滚动 （ACT） 现实。商议东谈主员发现，在NTT模子中，T细胞见效浸润并禁止了肿瘤助长，而在RTT模子中，T细胞无法有用推崇作用。免疫荧光现实标明，在NTT模子中，T细胞与单核细胞和DC酿成多细胞簇，并吸收抗原特异性刺激。在NTT模子中，T细胞在肿瘤中扩散并发生增殖和效应分化，而在RTT模子中，T细胞则被范围在肿瘤边际。此外，T 细胞不错跨肿瘤迁徙，并在免疫原性TME中获取重刺激，从而禁止远端的耐药肿瘤。

单细胞RNA测序分析泄露，NTT 模子中存在丰富的单核细胞和功能失调的树突状细胞 （DCs） ，而RTT肿瘤中炎症单核细胞和DCs数目减少，且DCs处于功能破损气象，导致T细胞浸润和增殖受限。为了琢磨炎症单核细胞在TME中的作用，商议东谈主员进行了scRNA-seq分析，发现炎症单核细胞抒发CXCL9、CXCL10和IL-15等促炎因子，以及抗原提呈关联基因，如MHCII和TLR3。炎症单核细胞通过从肿瘤细胞获取pMHCI复合物并抒发于本身细胞名义，从而提呈肿瘤抗原，而无需抒发交叉提呈关联基因。scRNA-seq 分析泄露，NTT肿瘤中的炎症单核细胞抒发高水平的干扰素刺激基因 （ISGs） ，标明它们处于炎症气象。

为了琢磨RTT肿瘤细胞免疫粉饰的机制，商议东谈主员进行了RNA测序和代谢组学分析。落幕泄露，RTT肿瘤细胞产生更多的PGE2并下调IFN-I信号通路。通过基因工程去除 COX1/2 或上调IRF3/7转录因子，商议东谈主员发现不错规复RTT肿瘤细胞对ACT的明锐性。此外，RTT肿瘤细胞产生的PGE2不错扼制cDC1对CD8+ T细胞的撑抓，而IFN-I 短缺则会毁伤T细胞功能。进一步，商议东谈主员发现，RTT肿瘤细胞中MAPK信号通路高度激活，这是靶向调理耐药性的原因。通过扼制MAPK信号通路，不错规复ISG抒发和缩短COX2水平。在东谈主体玄色素瘤细胞系中，也不雅察到靶向调理耐药性细胞产生更多PGE2并下调 IFN-I 反应。

为了琢磨PGE2和IFN-I反应如何鼎新单核细胞和DCs的功能，商议东谈主员进行了scRNA-seq，发现PGE2不错扼制单核细胞向炎症单核细胞分化，并扼制DCs的抗原提呈功能。IFN-I细胞因子则大略促进单核细胞向炎症单核细胞分化，并促进DCs的抗原提呈功能。在NTT肿瘤中，IFN-I反应和PGE2水平的共同鼎新，使得单核细胞和DCs处于促炎气象，从而有用撑抓 T 细胞再刺激和分化。

临了，商议东谈主员琢磨药物滋扰是否不错重塑TME并增强免疫调理的疗效。商议东谈主员发现， （NSAIDs） 不错改善ICB的疗效，但需要抓续调理材干获取抓久的后果。此外，将COX2扼制剂与IFN-I激活剂 （5-AZA） 或FLT3L （促进cDC扩增的细胞因子） 纠合使用不错进一步增强调理后果，并延迟肿瘤消退时刻，况且不错提升手体玄色素瘤和肺癌细胞系中炎症单核细胞和DC的数目，并增强T细胞浸润。

图1 炎症单核细胞在T细胞再刺激中的作用

总之，该商议揭示了炎症单核细胞在TME中T细胞重刺激中的重要作用小二先生 调教，并叙述了肿瘤细胞如何通过鼎新PGE2和IFN-I来粉饰免疫。商议落幕标明，纠合使用免疫疗法和针对PGE2 或IFN-I的药物不错规复TME的免疫原性，并增强免疫调理的疗效。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08257-4

制版东谈主：十一

参考文件

1. Di Pilato， M. et al. CXCR6 positions cytotoxic T cells to receive critical survival signals in the tumor microenvironment.Cell184， 4512–4530.e22 (2021).

2. Mellman， I.， Chen， D. S.， Powles， T. & Turley， S. J. The cancer-immunity cycle: indication， genotype， and immunotype.Immunity56， 2188–2205 (2023).

3. Meiser， P. et al. A distinct stimulatory cDC1 subpopulation amplifies CD8+ T cell responses in tumors for protective anti-cancer immunity.CancerCell41， 1498–1515.e10 (2023).

4. Garris， C. S. et al. Successful anti-PD-1 cancer immunotherapy requires T cell–dendritic cell crosstalk involving the cytokines IFN-γ and IL-12.Immunity49， 1148–1161.e7 (2018).

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